弗拉特斯一世将安息人的疆域拓展至亚历山大之门以外，攻占地理位置不明的阿帕梅亚雷吉安纳。在弗拉特斯一世的继承人米特里达梯一世的统治下，帕提亚帝国的疆域扩张至最大，卡图赞将之与阿契美尼德王朝的居鲁士二世作出比较。
狄奥多特二世逝世后，帕提亚帝国与大夏王国的关系转差，米特里达梯一世攻占了欧克拉提德斯一世统治的大夏王国辖下的两个都区。米特里达梯一世将他的视线转向塞琉古帝国，他在前148年或前147年入侵米底亚，并攻占埃克巴坦那，这些地区已经因塞琉古帝国镇压总督提马克斯的叛乱而变得不稳。帕提亚帝国接着征服了美索不达米亚的巴比伦尼亚，米特里达梯一世在前141年于美索不达米亚的塞琉西亚铸造了一些硬币，他又在这里举行了宣誓仪式，以示安息帝权的开始。当米特里达梯一世撤回到希尔卡尼亚的时候，他的军队已经征服了埃利迈利王国和查拉塞尼王国，并攻占了苏萨。在这个时候，安息人已将他们的疆域向东扩展至南亚次大陆西北部。
赫卡通皮洛斯是帕提亚帝国第一个首都，但是米特里达梯一世在塞琉西亚、埃克巴坦那、泰西封及新建立的城市密特拉达特克尔特都建立了皇宫，帕提亚帝国历代皇帝的陵墓也在这里建造。埃克巴坦那是帕提亚帝国皇室的主要避暑山庄，而泰西封在直到戈塔尔泽斯一世当政时期才成为帝国的官方首都。据布罗修斯所述，泰西封是帕提亚帝国举行加冕典礼的地方。
前142年，塞琉古帝国将军狄奥多特·特里丰发动叛乱，使塞琉古人不能立刻对帕提亚帝国采取报复性的军事行动。到前140年，塞琉古帝国皇帝德米特里二世对安息人控制的美索不达米亚地区发动反侵略，塞琉古帝国在初期取得了一些成果，但最终被击败，德米特里二世被俘，并被押至希尔卡尼亚。德米特里二世在那里获得上宾招待，米特里达梯一世更将他的女儿罗多古娜许配给德米特里二世。在米特里达梯一世统治末年人口达到580万人。
德米特里二世的兄弟安条克七世登基成为塞琉古帝国皇帝，并迎娶了德米特里二世的妻子克娄巴特拉·西娅。安条克七世击败了狄奥多特·特里丰，又在前130年发兵进攻由帕提亚帝国皇帝弗拉特斯二世（控制的美索不达米亚。帕提亚帝国安插在巴比伦尼亚的统治者在一次民变当中被杀，接着帕提亚帝国将领因达迪斯在大扎卜河沿岸被击败，使安条克七世得以征服巴比伦尼亚和攻占苏萨，他在苏萨铸造了一些硬币。塞琉古帝国的军队进一步逼近米底亚，逼使安息人求和，安条克七世要求帕提亚帝国放弃其领土的控制权或者进献大量钱财并释放德米特里二世，否则拒绝和谈。
帕提亚帝国释放了德米特里二世，并将他护送到叙利亚，但没有答应塞琉古帝国的其他要求。安条克七世的军队耗尽了米底亚郊区的资源，激使当地人在前129年春季公然反抗安条克七世，安条克七世的军队试图镇压叛乱，而帕提亚帝国则乘机肃清了该地区的敌军，并杀死了安条克七世。帕提亚帝国将安条克七世尸首装进了一个银制的灵柩里，并遣送到叙利亚，安条克七世的儿子塞琉古成为了帕提亚帝国的亲王，而安条克七世的一名女儿则被纳入弗拉特斯二世的后宫里。
安息人收复了西面的失地，东面却有一支部族崛起。居于现今中国西北地区甘肃省的月氏被游牧民族组成的匈奴逐出，月氏只得向西迁移到伊犁河谷，后再次受到乌孙人驱逐，只得南下巴克特里亚，取代了当地的塞克人，塞克人被迫往西迁移，入侵了帕提亚帝国东北边疆地区，使米特里达梯一世在征服了美索不达米亚后回师希尔卡尼亚。
一些塞克人被征召入伍，加入弗拉特斯二世的军队对抗安条克七世，但是部队却赶不上加入战争，弗拉特斯二世于是拒向这些塞克人发放军资，导致塞克人叛变，弗拉特斯二世试图以归顺帕提亚帝国的塞琉古人平定叛乱，但这些塞琉古人却倒戈投向塞克人。弗拉特斯二世率军亲征时阵亡，他被吐火罗人所杀，后来米特里达梯二世将被塞克人侵占的土地收复。
塞琉古帝国弃守美索不达米亚，帕提亚帝国命令驻守在巴比伦尼亚的希墨罗斯进攻由许斯鲍希尼斯统治的查拉塞尼王国，希墨罗斯战败，巴比伦尼亚在前127年反遭许斯鲍希尼斯入侵，塞琉西亚被攻陷。前122年，米特里达梯二世迫使许斯鲍希尼斯撤退巴比伦尼亚，查拉塞尼王国成为帕提亚帝国的附庸国。前113年，米特里达梯二世进一步向西扩张，攻占杜拉～欧罗普斯，并卷入了与亚美尼亚王国的战争。米特里达梯二世的军队在前97年击败亚美尼亚王国，废黜了亚美尼亚王国国王阿尔塔瓦斯德斯一世，并将他的儿子提格兰作为人质带走，他在后来成为提格兰二世。
控制当今阿富汗、巴基斯坦及印度次大陆西北部的印度—帕提亚王国在前1世纪与帕提亚帝国建立同盟关系。比瓦尔认为这两个国家在政治上互相视为平等。希腊哲学家阿波罗尼厄斯在42年拜访帕提亚帝国的瓦尔达内斯一世，瓦尔达内斯一世派出车队护送他到印度—帕提亚王国。阿波罗尼厄斯抵达印度—帕提亚王国首都塔克西拉，车队领袖将瓦尔达内斯一世可能以安息语所写的信函内容传达给印度的官员，阿波罗尼厄斯得以获上宾招待。
继我国汉武帝在前138年～前129年派遣张骞出使中亚后，汉朝再在前121年遣使张骞拜访米特里达梯二世。汉朝使者与帕提亚帝国通过中亚的丝绸之路建立了正式的贸易关系，但两者没有订立军事同盟对抗匈奴帝国。帕提亚帝国向进行丝绸贸易的过境欧亚商旅抽税而致富，丝绸是罗马人入口的商品当中最昂贵的产品。从我国入口的珍珠也是高价的商品，我国人则购买帕提亚帝国的香料、香水及水果。帕提亚帝国以奇特的动物当作礼物送给汉朝宫廷，帕科罗斯二世在87年将狮子和瞪羚送给汉章帝。除了丝绸之外，罗马商人购买印度的铁、香料及皮毛，穿越帕提亚帝国的商旅将西亚及罗马的贵重玻璃器皿带到我国。
为公元前53年罗马共和国和安息帝国在卡莱附近进行的一场重要战役世界军事史上著名战例。由罗马统帅克拉苏对阵安息帝国名将苏莱那。最终，安息军几乎全歼罗马军。克拉苏被俘杀，罗马军团的鹰旗被夺，是罗马帝国最羞辱的战斗之一。这一战被视为东西方军事体系的一次对抗。
前54年，即恺撒进攻不列颠的前一年，罗马执政官克拉苏率兵四万入侵波斯安息帝国。是时克拉苏已年过六十，正处于其一生事业的巅峰。他是罗马三巨头之一，也是罗马最富有的人。虽然拥有无与伦比的权力，金钱，美女和豪宅，克拉苏仍不能满足。故老相传，波斯帝国富甲天下，皇宫中藏金不计其数，克拉苏对此早已垂涎欲滴。况且征服波斯还可以为他带来超越恺撒的显赫战功和无尽荣耀。他并不太在意罗马元老院拒绝批准对波斯开战。因为在他心目中，波斯只不过是又一个即将被征服的蛮族而已，这场战争几个月就能结束。他已经在考虑如何安排得胜回朝的庆典活动了。
安息帝国的确不同于当年的波斯帝国。亚历山大所打败的波斯是农耕民族的古文明，那时的波斯军队除了几件新奇的兵器，如战象和战车外，基本的战术战略和希腊军队并没有多少分别。高加米拉战役是一场欧陆风格的会战，双方都以排列整齐的方阵迎敌。诚然，罗马军队代表了那个时代西方重步兵阵战的最高水平。在西方，任何民族和罗马军队打堂堂之阵的会战，都不会有太大胜算。然而，将波斯帝国取而代之的安息人，却是地地道道的东方民族。他们会向罗马人展示一整套后者从所未闻的战术理念，而克拉苏则将为他的贪婪和无知付出生命的代价，他的全部七个罗马军团也都不得不成为他的陪葬。
安息人原本是居住在里海东岸的游牧民族，可能因为受到异族的挤压而南迁至帕米尔高原。安息人没有文字，语言则属于印欧波斯语族。在古波斯帝国兴盛时期，他们是帝国的藩邦，一直为帝国军队提供优秀的弓箭手。亚历山大攻灭波斯帝国后，帕米尔高原出现权力真空，安息人在这一时期迅速发展壮大。前250年，安息部落首领阿萨斯脱离条支人的控制，建立了安息帝国。此后的二百年中，条支人不断衰落，安息帝国得以向西面扩张，并且占据了两河流域的巴比伦和塞琉西亚等大城。此时的安息和积极东扩的罗马共和国发生了碰撞。
安息人是马背上的民族，他们培育出了非常优秀的马种。安息马不如欧洲马高大，然而强健有力，速度快，耐力好。安息的战马自幼便接受小步快跑的训练，跑起来又快又稳。另一方面，安息人的弓箭和欧洲军队常用的弓箭也有不同。欧洲人的弓是以一根直木棍制成，取材通常选用弹性良好的紫杉木或柳木。欧洲弓在不用时一般不上弦，以防止材料过度疲劳。东方民族使用的弓则是组合反曲弓。弓的材质包括榆木，牛角和牛筋等，以鱼胶紧密粘合，制成的弓是弯的，从弓背到两端弧度渐缓，最后再将弓反向弯曲安上弓弦，是为反曲弓。反曲弓的形状和欧洲弓截然不同。
欧洲弓呈一个完整的弧形，而反曲弓则有两个弧形，在中央握把处内凹，整个弓的形状宛如骆驼背部的双峰。这类弓异常强劲，射程可达三百米，在五十米的距离内能穿鳞甲。相较之下，欧洲军队使用的弓箭无论在射程还是穿透力上都望尘莫及。是以包括安息人在内的大多数东方民族都非常擅长骑射，即便是在快速退却时依然可以在马上回身射箭，其准确程度丝毫不受影响。安息军队的兵种和战术都建立在弓马娴熟的基础之上。安息军队为纯骑兵，且以轻骑兵为主。轻骑兵的主要武器是弓箭，其次是一柄长刀。他们只著轻便的革胄，以保证高度的机动性。轻骑兵通常采用游击战术，不会与敌人短兵相接，而是保持一定距离，以密集的箭雨削弱敌人的战斗力。除轻骑兵外，安息人和其他很多东方民族一样，还拥有一种铁甲骑兵。
安息铁甲骑兵全身披甲，其中头盔和胸甲为整块精钢打造，其余部位为鳞甲或锁甲，骑兵的脸部遮盖有一个造型凶恶的金属面具，坐骑的铠甲多为青铜质地的鳞甲，覆盖全身，长及马膝。不过，由于身披重甲，在沙漠地带烈日的烘烤之下不得不忍受可怕的高温。安息铁甲骑兵的主要武器是一支长约3.5米的长矛，辅以长剑，铁锤或狼牙棒等。这些铁甲骑兵并不打头阵，而是待敌人被己方轻骑兵的箭雨大大削弱之后，趁其队形散乱时，排成密集阵形自正面冲击敌阵。虽然安息铁甲骑兵的冲击速度并不是很快，但却威力惊人，可谓是当者披靡。
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