在阿尔达班二世统治时期，来自尼哈迪亚的犹太兄弟安尼莱和阿辛纳伊动乱反抗帕提亚帝国的巴比伦尼亚总督。两人击败了巴比伦尼亚总督，阿尔达班二世为免引发更多的叛乱，于是准许两人管治那个地区。安尼莱的妻子是安息人，她担忧阿辛纳伊会因丈夫安尼莱娶了一位非犹太人而对他不利，故把他毒杀。安尼莱后来卷入了与阿尔达班二世女婿的武装冲突，安尼莱被击败。除去了两名犹太人之后，巴比伦尼亚的居民开始骚扰当地的犹太人，迫使他们移居到塞琉西亚。35至36年，塞琉西亚发生了反对帕提亚帝国的动乱，犹太人再被当地的希腊人及阿拉米人驱赶，他们遂逃到泰西封、尼哈迪亚及尼西比斯。
虽然罗马已经与帕提亚帝国达成和议，但两国仍在暗中较劲。罗马皇帝提庇留牵涉伊比利亚王国法拉斯马尼斯一世的阴谋，他意图暗杀帕提亚帝国的盟友、亚美尼亚国王阿萨息斯，使他的兄弟米特里达梯可以登上亚美尼亚的王位，阿尔达班二世未能恢复对亚美尼亚的控制权，激使了一场宫廷政变迫使他逃到锡西厄。
罗马人释放了一位安息王子梯里达底三世，让他以罗马盟友的身分登上帕提亚帝国王位。在梯里达底三世逝世之前，阿尔达班二世利用希尔卡尼亚的军队迫使梯里达底三世让出王位。阿尔达班二世在38年逝世，合法继承人瓦尔达内斯一世与他的兄弟戈塔尔泽斯二世爆发了漫长的内战。瓦尔达内斯一世在一次狩猎当中被暗杀，安息贵族要求罗马释放质子米赫尔戴特斯以对抗戈塔尔泽斯二世。埃泽萨总督和阿迪亚波纳的统治者埃沙德斯·巴尔·蒙罗巴斯背叛了米赫尔戴特斯，并把他送到戈塔尔泽斯二世面前发落，戈塔尔泽斯二世免他一死，但割下他的双耳，使他不能继承王位。
我国西域都护班超派遣密使甘英出使罗马帝国，甘英路径赫卡通皮洛斯的时候拜见了帕科罗斯二世，接着西行至波斯湾，当地的安息官员告诉他唯一到达罗马帝国的方法只有海路，而阿拉伯半岛附近的海路艰苦难行，甘英于是打消了前往罗马帝国的念头，他返回汉廷向汉和帝转述安息当地人对罗马的叙述。学者威廉·沃森猜测安息人不希望汉朝可以与罗马帝国建立外交关系，特别是班超在塔里木盆地的汉匈战争里击败了匈奴之后。不过，我国方面记载了在延熹九年，有罗马使节抵达汉朝首都洛阳，当时的罗马是由马尔库斯·奥列里乌斯执政，而汉朝的君王是汉桓帝。
伊比利亚王国的法拉斯马尼斯一世令他的儿子雷达米斯图斯入侵亚美尼亚并罢黜了罗马的代理君王米特里达梯之后，帕提亚帝国的沃洛吉斯一世（计划扶植梯里达底一世登上亚美尼亚王位。雷达米斯图斯最终被夺去权力，帕提亚帝国透过梯里达底一世来掌握亚美尼亚的控制权，最终建立了亚美尼亚阿萨息斯王朝，在帕提亚帝国灭亡后，阿萨息斯的血统仍可在亚美尼亚的帝王之中传承下去。
55年，帕提亚帝国的瓦尔达内斯二世动乱反抗他的父亲沃洛吉斯一世，沃洛吉斯一世从亚美尼亚撤回军队，罗马试图迅速填补留下来的政权真空。在58年至63年罗马与安息战争里，罗马将军格内斯·多米特斯·科布洛在抗衡安息人上取得了一些胜利，又安插提格兰六世作为代理君王。不过，替代科布洛作战的卢修斯·凯森尼乌斯·派图斯被帕提亚帝国彻底击败，他败逃到亚美尼亚。在达成了和议后，梯里达底一世在63年到访那不勒斯和罗马，当时的罗马帝国皇帝尼禄将皇冕戴在他的头上，为他加冕为亚美尼亚王国国王。
此后，帕提亚帝国与罗马帝国之间保持着一段较长的和平关系，只有罗马史学家记载过奄蔡在72年侵犯帕提亚帝国东部。鉴于奥古斯都和尼禄在对抗帕提亚帝国时采取了较谨慎的军事政策，后来的罗马皇帝却大举入侵帕提亚帝国，沿底格里斯河和幼发拉底河试图征服帕提亚帝国的要地新月沃土东部，侵略行为的加剧可以说是罗马军事改革的结果。
为了应付帕提亚帝国精锐的投射部队和骑兵，罗马人首先借助了盟友纳巴泰人的帮助，后来又建立了建制的辅助部队以辅助罗马的重装步兵团，他们在东部部署了大量弓骑兵及重装骑兵。由于罗马人没有制定出可供识别的大战略，这些侵略没能帮助他们占领了大量土地。这些战争的主要动机只是要争取个人荣誉，君王也试图透过战争来稳固他们的权力，并维护罗马的尊严，因为安息人一直干预著罗马的附庸国。 在100年的阿萨息斯王朝人口达到840万人。
帕提亚帝国的奥斯罗埃斯一世在没有跟罗马帝国磋商的情况下罢黜了亚美尼亚国王梯里达底一世，以帕科罗斯二世的儿子阿西达里斯取代了他的位置，使帕提亚帝国与罗马帝国再度开战。罗马皇帝图拉真在114年杀害了帕提亚帝国属意的亚美尼亚国王继承人帕塔马西里斯，并将亚美尼亚变成罗马的一个行省。罗马将军卢修斯·库页图斯攻占了尼西比斯，保障了美索不达米亚平原北部主要路线的通行。翌年，奥斯罗埃斯一世在东部与沃洛吉斯三世爆发内战，使图拉真在入侵美索不达米亚的时候只有阿迪亚波纳的梅赫拉帕斯（进行抵抗。图拉真在115年至116年的冬季驻军于安条克，静待春季再度开战，他沿幼发拉底河攻陷杜拉，欧罗普斯、泰西封、塞琉西亚，甚至还征服了查拉塞尼王国，他在查拉塞尼还看到有船只离开波斯湾开赴印度的景况。
公元116年下半年，图拉真攻陷苏萨，帕提亚帝国的西那特鲁息斯二世在东部召集军队备战，他的远亲帕尔塔马斯帕提斯却杀害了他，图拉真为帕尔塔马斯帕提斯加冕为安息国王。同一时间，这是罗马史上向东扩张至最远的时刻。
当图拉真转向北面的时候，巴比伦尼亚各个村落却群起反抗罗马驻军，图拉真被迫在117年撤退，他又亲自指挥了围攻哈特拉的行动。图拉真把这次撤退视为暂时性，他计划在118年再度入侵帕提亚帝国，“使帕提亚帝国臣服的冀望变为事实”，但图拉真在117年8月的突然逝世使他的计划无法实现。
在图拉真征讨帕提亚帝国期间，他被元老院授予“帕提亚征服者”的称号，一些显示征服波斯的硬币也被铸造出来。四世纪史学家欧特罗庇厄斯和费斯图斯称图拉真试图在美索不达米亚南部建立一个行省。
由于罗马帝国的军事资源变得短缺，继承图拉真的罗马皇帝哈德良不再入侵美索不达米亚，他重申帕提亚帝国与罗马帝国以幼发拉底河为边界。受到安息人反抗的帕尔塔马斯帕提斯被迫逃亡，罗马人策封他为奥斯若恩国王。奥斯罗埃斯一世在与沃洛吉斯三世斗争期间逝世，及后由沃洛吉斯四世继位，他的统治时期相对较和平和稳定。不过，他后来入侵亚美尼亚和叙利亚，重夺埃泽萨，使161年至166年罗马与安息战争爆发。罗马皇帝马尔库斯·奥列里乌斯令他的共同统治者维鲁斯守卫叙利亚，另一方面使将军马库斯·斯塔提乌斯·普里斯库斯在163年入侵亚美尼亚，另一位罗马将军阿维狄乌斯·卡修斯则在164年入侵美索不达米亚。
罗马人攻陷了塞琉西亚和泰西封，并把这两座城市焚毁，一些罗马士兵在这个时候染上致命疾病，罗马军队只好撤退，及后这种瘟疫在罗马帝国大为流行。他们在撤退后仍控制着杜拉，欧罗普斯。罗马皇帝塞普蒂米乌斯·塞维鲁入侵沃洛吉斯五世统治的美索不达米亚，罗马人再次沿幼发拉底河攻占塞琉西亚和泰西封，塞维鲁在得到“最伟大的帕提亚征服者”的称号后便在198年末回师，他就像图拉真一样未能攻陷哈特拉。
沃洛吉斯六世登上王位不久后的212年，他的弟弟阿尔达班四世发动叛乱，并占据了帝国大部分的领土。同时，罗马皇帝卡拉卡拉罢黜了奥斯若恩和亚美尼亚国王，在这两个地区建立行省，他又以能迎娶阿尔达班四世的女儿为借口，起兵攻打美索不达米亚，征服了底格里斯河以东的艾比尔。
卡拉卡拉在领军开赴卡雷途中遭部下剌杀，安息人与新任的罗马皇帝马克里努斯达成共识，罗马人向帕提亚帝国支付超过两千万迪纳厄斯，并额外赠送一些礼品。
不过，内部斗争及长期与罗马的战事削弱了帕提亚帝国，帕提亚帝国很快便被萨珊王朝取代。波西斯的统治者阿尔达希尔一世不接受帕提亚帝国的统治，并征服周边地区。他在224年4月28日于伊斯法罕附近遭遇阿尔达班四世，阿尔达希尔一世击败了阿尔达班四世，并建立了萨珊王朝。
萨珊人取代了安息人作为罗马的敌人，他们在霍斯劳二世统治时期短暂征服了东罗马帝国的累范特、安那托利亚及埃及，尝试恢复阿契美尼德王朝全盛时期的疆域，但在阿拉伯人大举进犯之前，这些地区被罗马最后一任皇帝希拉克略重新收复。
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